الفصل الثلاثون

اكتشاف أدوية من الصرف الصحي والتربة

اكتُشِف اثنان من أهم الأدوية الحديثة في ماء الصرف الصحي والتربة! فقد اكتُشِفت المضادات الحيوية المعروفة بالسيفالوسبورينات، التي تمثِّل نوعًا جديدًا من البِنسلين، وسطَ ماء الصرف الصحي في كالياري بسردينيا. وعُثِر على السيكلوسبورين، وهو المضاد الحيوي الذي يساعد في عمليات زرع الأعضاء البشرية، في تربة أحضرها موظفو إحدى الشركات الدوائية من ويسكونسين والنرويج إلى سويسرا. وفي كلتا الحالتين، كانت الفطريات هي المسئولة عن إنتاج المضادين الحيويين.

بالنسبة إلى معظم الناس، فإن كلمة «فِطْر» تستحضِر في الذهن أشياءَ غير جيدة، مثل مرض تينيا القدم أو عَفَن الخبز أو ما يتكوَّن على ستائر الحمام. وبالنسبة إلى المزارعين، فإنها تستحضر نفورًا أكبر؛ لأنها من الممكن أن تدمِّر المحاصيل. لكن للفطريات جوانب جيدة؛ فإنتاج الجعة والخمر وصنع الخبز وكل العمليات الصناعية التي تتضمن التخمُّر يعتمد على الخمائر، التي تُعَدُّ نوعًا من الفطريات.

ومن أهم وظائف الفطريات إنتاجُ مركبات من المضادات الحيوية ذات أثر سام على الكائنات الحية الضارة، وبخاصة البكتيريا.

(١) السيفالوسبورينات

في أوائل الخمسينيات من القرن العشرين، كان الأطباء المعالِجون بالبِنسلين يصادفون مشكلة خطيرة، وهي وجود أنواع من البكتيريا، خاصةً البكتيريا العنقودية، لا تتأثر بالبِنسلين. وكان قد اكتُشِف سبيلٌ إلى حل تلك المشكلة قبل ذلك بعدة سنوات، لكنه ظلَّ غير معروف لبعض الوقت.

في عام ١٩٤٨، عزل جوزيبي بروتسو أستاذ البكتيريولوجيا في سردينيا — وهي جزيرة إيطالية كبيرة في البحر الأبيض المتوسط — مادةً من البحر بالقرب من مخرج لتصريف الصرف الصحي بمدينة كالياري. وهذه المادة هي مضاد حيوي ينتجها أحد الفطريات، الذي هو سلالة من فطر «سيفالوسبوريام أكريمونيم». أراد بروتسو دراسة الوظيفة المحتمَلة للمضاد الحيوي في التنقية الذاتية لمياه الصرف الصحي، لكن عندما وجد أن سائل المزرعة المركَّز من الفِطْر هو مضاد حيوي فعَّال، تجاوَزَ الاختبارات المعملية التي تُجرى على الحيوانات وأعطى المادة للمرضى من البشر المصابين ببعض أنواع العدوى، عن طريق الاستخدام الظاهري والحقن. ولاحظ ظهور بعض التحسُّن على مرضاه، خاصةً أولئك المصابين بالحمى التيفودية.

في عام ١٩٤٨، بعد فشل بروتسو في جذب انتباه أي من شركات الأدوية الإيطالية إلى النتائج التي توصَّلَ إليها، نشر تلك النتائج في مجلة اسمها (بالإنجليزية) «ووركس أوف ذا إنستيتيوت أوف هايجين أوف كالياري»، ذاكرًا أنه يأمل أن يلقى اهتمامًا من الآخرين بعمله؛ لأن لديه تجهيزات ومعدات محدودة في سردينيا. كما أنه نقل النتائج التي توصَّلَ إليها إلى مسئول بريطاني سابق في مجال الصحة العامة في سردينيا، وهو السير إدوارد أبراهام في كلية الباثولوجيا في جامعة أكسفورد في إنجلترا. وبعد عدة سنوات، كتب أبراهام يقول: «لولا تلك الأحداث، لم يكن من الممكن أن نسمع عن عمل بروتسو. كنَّا نعتقد في البداية أن بحثه نُشِر في عدد من إحدى المجلات المحلية، لكن عندما سألناه لاحقًا عن معدل صدور هذه المجلة، ردَّ بابتسامة قائلًا إنها لم يصدر منها أي أعداد قبل ذلك ولا بعد ذلك، لكن ربما سيكون هناك عدد آخَر منها إذا توصَّل إلى اكتشاف له أهمية مماثلة!»

قام أبراهام بدراسة مركَّزة في جامعة أكسفورد للمضادات الحيوية التي ينتجها فِطْر السيفالوسبوريام، وقد وجد العلماء بالجامعة أن الفِطْر أنتَجَ عدة مضادات حيوية مختلفة، وأول مضاد حيوي تم عزله كان نَشِطًا بصفة أساسية ضد البكتيريا الموجبة لصبغة جرام؛ لذا أُطلِق عليه السيفالوسبورين بي. لكن بروتسو أشار إلى أن ما حضَّره من الفِطْر كان نَشِطًا ضد كلٍّ من البكتيريا الموجبة والسالبة لصبغة جرام؛ لذا حاوَلَ العلماء بجامعة أكسفورد عزل مضادات حيوية أخرى من المُستنبَت، وبحلول عام ١٩٥٤ حصل أبراهام وزملاؤه على شكلٍ شبه نقي من مضاد حيوي آخَر سمَّوه السيفالوسبورين إن؛ لأنه كان مضادًّا للبكتيريا السالبة لصبغة جرام. وأُجري المزيد من الدراسات التي أظهرت أن تلك المادة قريبة جدًّا من البِنسلين لدرجة أنه تم تغيير اسمها إلى البِنسلين إن.

بحلول عام ١٩٥٥، تم الحصول على مادة بلورية نقية سمَّوها السيفالوسبورين سي. كانت درجة سمِّيَّتها قليلة جدًّا، وكانت مضادة لبعض أنواع البكتيريا الشرسة التي كانت مقاوِمةً لأنواع البِنسلين في الاستخدام العام في خمسينيات القرن العشرين. وفي عام ١٩٦١، أعلن أبراهام وجاي نيوتن عن التركيب الجزيئي للسيفالوسبورين سي، اعتمادًا على الأدلة الكيميائية. وفي نفس العدد من المجلة، أكَّدَتْ دورثي كروفوت هودجكين وإي إن ماسلين على صحة التركيب بالاعتماد على تحليل حيود أشعة إكس. وكانت دورثي هودجكين قد قدَّمَتِ الدليلَ الواضح على تركيب البِنسلين عن طريق أشعة إكس في أربعينيات القرن العشرين؛ فحصلت على جائزة نوبل في الكيمياء في عام ١٩٦٥. ومع أن العلماء في جامعة أكسفورد قاموا بمعظم عملية العزل وتحديد تركيب السيفالوسبورينات، فإن روبرت بي وودوارد وزملاءه في جامعة هارفرد قد قاموا بتصنيع السيفالوسبورين سي، وأعلن وودوارد عن عملية التصنيع تلك في الخطاب الذي ألقاه أثناء تسلُّمه جائزة نوبل في عام ١٩٦٦.

كان النتاج الكيميائي لمادة السيفالوسبورين سي من الفِطْر الأصلي أقل بكثير من أن يكون عمليًّا، لكن حدث تطوران أدَّيَا إلى استخدام السيفالوسبورينات في مجال الطب. تمثَّلَ الأولُ في اكتشاف سلالة طافرة من الفِطْر الذي أنتج كميات كبيرة من السيفالوسبورين سي، في حين تمثَّلَ الثاني في اكتشاف طرق لتعديل جزيء السيفالوسبورين سي كيميائيًّا لإنتاج مجموعة متنوعة من المضادات الحيوية القيِّمة طبيًّا تُسمَّى البيتا-لاكتام. إن البيتا-لاكتام هو جزيء يحتوي على حلقة رباعية تتضمن ذرة نيتروجين. وتعدُّ أنواع البِنسلين من البيتا-لاكتام، إلا أن لها حلقة أخرى خماسية في حين أن السيفالوسبورينات لها حلقة سداسية، وذلك كما يتضح من شكل ٣٠-١. ويوجد الآن حوالي ٢٠ نوعًا من السيفالوسبورين في الولايات المتحدة، ويوجد غيرها الكثير في مجال التصنيع. تشترك السيفالوسبورينات الستة الجديدة التي تنتمي إلى الجيل الثالث في أنها جميعًا لها نفس نواة البيتا-لاكتام الأساسية، وتختلف في العناصر المكوِّنة لها عند المواضع المشار إليها بالآتي: R1 وR2 وR3 في شكل ٣٠-١. وكلُّها لها نطاق ممتد من النشاط المضاد للبكتيريا السالبة لصبغة جرام، لكن مع وجود اختلافات مهمة بين عوامل معينة.
fig57
شكل ٣٠-١: صيغة جزيئية معينة لأحد أنواع البِنسلين، وصيغة جزيئية عامة للسيفالوسبورينات.

تَلَتْ سلسلة غريبة من الأحداث البحثَ الأولي عن كيفية تنقية مياه الصرف الصحي التي يتم ضخُّها في البحر من مدينة ساحلية مطلة على البحر الأبيض المتوسط في مياه البحر. وأدَّتْ تلك الأحداث إلى اكتشاف ترسانة جديدة بالكامل من المضادات الحيوية!

(٢) السيكلوسبورين

منذ عام ١٩٨١، أحدث السيكلوسبورين ثورة هائلة في مجال زرع الأعضاء البشرية؛ فهذا الدواء يمنع رفض الجسم للعضو المزروع، وهو الإجراء الذي يتخذه النظام المناعي للجسم عندما يتعرَّف على نسيج غريب والذي يجعل العضو المزروع عاطلًا عن العمل، في بعض الأحيان بعد عملية الزرع مباشَرةً. ومن المدهش أيضًا أن له آثارًا جانبية قليلة. في عام ١٩٨٣، ذكر الدكتور توماس ستارزل، وهو جرَّاح في كلية الطب بجامعة بيتسبِرج، أنه أثناء جلسات الاستماع بالكونجرس التي دعا إليها ألبرت جور، رئيس لجنة العلوم والتكنولوجيا بالكونجرس، قبل توافر هذا الدواء في عام ١٩٧٩، كانت عمليات زرع الكبد مهدَّدة بفشل ذريع. وقال: «على مدار ٢٠ عامًا تقريبًا، كان لا يبدو أن ثمة طريقة للخروج من هذا المأزق؛ فمن جانبٍ، لم تكن الأدوية المستخدَمة مجديةً فيما يتعلَّق برفض الجسم للعضو المزروع، ومن جانب آخر، كانت شديدة الخطورة.» أما مع دواء السيكلوسبورين، فإن نسبة المرضى الذين استمرت عمليات زرع الكبد لديهم أثناء العام الأول — وهو العام الفارِق في تلك الجراحات — قد زادت من حوالي ٣٥٪ إلى ٦٥ أو ٧٠٪.

قدَّم الدكتور جي ميلفيل ويليامز من جامعة جون هوبكينز شهادته عن عمليات زرع الكُلى قائلًا: «جرَّبتْ أربعة مراكز في هذا البلد دواء السيكلوسبورين الجديد الذي يُوقِف ردَّ الفعل المناعي للجسم ضد العضو المزروع، واتفق كلُّ الباحثين فيها على أن العديد من الممارسات التي كنَّا نطبِّقها لبقاء العضو المزروع قد تبطل عندما يصبح هذا الدواء متاحًا للاستخدام العام.» فمع استخدام السيكلوسبورين، تبلغ نسبة النجاح في عمليات زرع الكلى المنقولة من الموتى من ٨٠ إلى ٩٠٪، في حين تبلغ نسبة النجاح ٥٠٪ تقريبًا عند عدم استخدامه.

كما أن دواء السيكلوسبورين يساعد على نحو كبير في نجاح عمليات زرع القلب أو القلب والرئتين. ويعلق جرَّاح ستانفورد الدكتور نورمان شامواي على هذا قائلًا: «منذ أن بدأنا استخدامَ دواء السيكلوسبورين في ديسمبر من عام ١٩٨٠، لا توجد حالة واحدة من حالات رفض الجسم المشخَّصة إكلينيكيًّا لعمليات زرع القلب المنقولة من متبرع.»

لفهم اكتشاف دواء السيكلوسبورين، يجب أن تعرف أن بعض شركات الأدوية طلبت من موظَّفِيها الذين يتنقلون بين أرجاء العالم إحضارَ عينات من التربة لاختبارها لمحاولة إيجاد كائنات دقيقة ربما يمكن إنتاج مضادات حيوية منها. ومن تلك الشركات شركة ساندوز في بازل بسويسرا، وفي عام ١٩٧٠، فحص عالِم الميكروبيولوجيا جون بوريل بعض عينات التربة التي أحضرها موظفو الشركة من ويسكونسين في الولايات المتحدة، ومن النرويج؛ فأظهر بحثه أن عينات التربة التي تم إحضارها من هذين المكانين كانت تحتوي على سلالتين جديدتين من الفطريات التي أنتجت مادة قابلة للذوبان في الماء. ولم تكن لتلك المادة، التي سُمِّيَتْ السيكلوسبورين إيه، أيُّ خصائص قوية كمضاد حيوي، لكن انخفاض سُميَّتها غير المعتاد أدَّى إلى إجراء مزيدٍ من الاختبارات، وتوصَّل بوريل إلى اكتشافه المدهش في يناير من عام ١٩٧٢، الذي يتمثَّل في تأثيرها الملحوظ المثبط لرد الفعل المناعي. لكن بعد فترة قصيرة، قرَّرت إدارة شركة ساندوز تقليلَ نشاطها في مجال المناعة، وطلبت من بوريل وقف أبحاثه على مادة السيكلوسبورين إيه.

اعترض بوريل على القرار بشدة، ولحسن الحظ سُمِح له بمواصلة بحثه على السيكلوسبورين إيه، فوجد أن التأثير المثبط لرد الفعل المناعي ظهر في كل أنواع الحيوانات التي أُخضِعت للاختبار، وعندما تحوَّل إلى اختبار المادة على الإنسان، واجهَتْه مشكلة الامتصاص بسبب عدم قابلية المادة للذوبان في الماء. وتناوَلَها الأشخاص المتطوِّعون للدراسة على هيئة كبسولات جيلاتينية، لكن كانت النتيجة هي ظهور أثر ضعيف له في مجرى دمهم أو عدم ظهور أي أثر على الإطلاق. وفي تلك المرحلة من الدراسة، كان بوريل مقتنعًا أن المشكلة تكمن في طريقة التناول، وأنه يمكن حل تلك المشكلة؛ فخاطَرَ بتناول كوكتيل من الدواء المذاب في كحول شبه صافٍ يحتوي على القليل من الماء وعامل استحلاب. وذكر أنه شعر بأنه «ثمل قليلًا»، لكن بعد ساعتين أصبح بالإمكان اكتشاف تركيز نَشِط دوائيًّا من دواء السيكلوسبورين في دمه! ثم اكتُشِف أن زيت الزيتون يُعَدُّ وسطًا أفضل لتناول الدواء عن طريق الفم.

في يونيو من عام ١٩٧٨، فحص الجرَّاحون في إنجلترا أولَ مرضى من البشر استُخدِم هذا الدواء معهم في عمليات زرع النخاع العظمي والكُلَى المنقولة من شخص ميت التي لا يوجد فيها توافق بين الجسم والعضو المزروع. والآن بعد سنوات عديدة من الجهود من قِبَل عشرات العلماء، فاقَ نجاحُ الدواء كلَّ التوقعات، وقد اعتمدته إدارةُ الغذاء والدواء الأمريكية، وأصبح متاحًا للاستخدام العام في المراكز التي يمكن فيها إجراء عمليات زرع أعضاء. لكن يجب نقل العضو من جسم المتبرع إلى الجسم الذي سيُزرَع فيه في غضون ٢٤ ساعة. وعادةً ما يتطلب هذا القيد سرعة كبيرة في إخراج العضو من جسم المتبرع في مكانٍ ما ونقله (عادةً عن طريق الجو) إلى مكان آخَر، ثم زرعه في جسم المريض بعد تحضيره لعملية الزرع بدواء السيكلوسبورين إيه. وقد تم الآن تغيير الاسم المعتمَد لدواء السيكلوسبورين إيه إلى السيكلوسبورين فقط.

ثمة استخدام مدهش آخَر لدواء السيكلوسبورين، وهو علاج الأمراض الطفيلية؛ فالدواء يقتل الديدان الطفيلية التي تسبِّب المرض الاستوائي المعروف باسم البلهارسيا. اعتقد الدكتور إرنست بودينج من كلية الطب بجامعة جون هوبكينز أن هذا الدواء ربما يحسِّن بعضَ الشيء من أعراض مرض البلهارسيا. لكن التجربة أدهشته، وكما قال: «وجدنا بالمصادفة البحتة أن له تأثيرًا مباشِرًا على ديدان البلهارسيا!» كما أنه يثبط تأثير طفيل الملاريا، وقد اكتُشِف هذا أيضًا بالمصادفة في التجارب التي أُجرِيت على الفئران، وهي أحد الحيوانات القليلة المسبِّبة لمرض الملاريا. بل ثبت أيضًا أنه فعَّال في مقاومة سلالات الملاريا المضادة للكلوروكوين. (كان دواء الكلوروكوين فعَّالًا ضد الملاريا في أربعينيات القرن العشرين، لكن ظهرت منها سلالات مقاوِمة له في أثناء حرب فيتنام.)

لا يعرف أحد حتى الآن كيف يعمل دواء السيكلوسبورين، سواءٌ فيما يتعلق بالحيلولة دون رفض الجسم للعضو المزروع أو بقتل الطفيليات، فتركيبه الكيميائي جديد في مجال الكيمياء؛ فهو جزيء حلقي يتكوَّن من ١١ مُكونًا من الأحماض الأمينية. ومن تلك المكونات مركب معروف من قبلُ لكن في صورة الجانب الأيمن D-form غير المعتادة؛ فأغلب الأحماض الأمينية تكون في صورة الجانب الأيسر L-form. (انظر قصة الجزيئات في الجانبين الأيمن والأيسر في الفصل الثاني عشر.) وثمة حمض أميني آخَر جديد تمامًا في طبيعته؛ فقد تم تصنيع الجزيء والكيميائيون مشغولون في تحضير مشتقات ونظائر لتحديد أي أجزاء هذا التركيب ضرورية لإحداث تأثيراته البيولوجية. وحتى الآن، لا يوجد دواء أفضل من السيكلوسبورين.

إنَّ هذا الاكتشاف مثال آخَر على دور السرنديبية في الاكتشافات العلمية. فمع أن شركة ساندوز كانت تبحث عن مضادات حيوية في عينات التربة المأخوذة من مناطق مختلفة من العالم، اكتشف علماؤها دواءً جديدًا أحدَثَ ثورةً في عمليات الزرع الجراحية لأعضاء مهمة مثل القلب والرئتين والكبد والكلى؛ وهو اكتشاف إن لم يكن أكثر أهميةً من اكتشاف مضاد حيوي جديد، فهو على الأقل شيء مختلف جدًّا عمَّا كانوا يتوقعونه.

جميع الحقوق محفوظة لهنداوي فاونديشن سي آي سي © 2019

تسجيل الدخول

هذا الحساب غير مُفعَّل، يُرجى التفعيل لتسجيل الدخول‎‎

Mail Icon

إنشاء حساب

Mail Icon

لقد أرسلنا رسالة تأكيد التسجيل إلى يرجى التحقق من البريد الوارد الخاص بك وتأكيد بريدك الالكتروني لاستكمال عملية اشتراكك.

نسيت كلمة السر؟

Mail Icon

إذا كان البريد الإلكترونى الذى أدخلتة متصلا بحساب فى هنداوي فاونديشن سي آي سي، فسيتم إرسال رساله مع إرشادات لإعادة ضبط كلمة السر.